Radom, 16 października 2012 r.

Podstawy patogenezy i terapii atopowego zapalenia skóry u dzieci

prof. nadzw. dr hab. Jacek Michałkiewicz

Wykład na YouTube (w całości):

Witam wszystkich obecnych. Pracuję w Centrum Zdrowia Dziecka, ale również mam Zakład i Katedrę Immunologii w Bydgoszczy, gdzie prowadzę swoją działalność dydaktyczną i naukową. Bardzo miło mi Państwa powitać.

Moim celem jest przedstawienie zasadniczych zagadnień związanych z chorobami atopowymi w sensie immunologicznym i później chciałbym trochę więcej powiedzieć o atopowym zapaleniu skóry jako chorobie atopowej.

Niestety, układ odpornościowy to jest bardzo skomplikowana dziedzina i bardzo skomplikowany układ, który składa się z wielu, wielu części, które między sobą współpracują.

Można od razu powiedzieć, że atopia jako taka jest generalnie defektem limfocytu. I to jest pierwsza cecha, która ją wyróżnia wśród innych chorób. Atopia jest funkcją, jest właściwie defektem limfocytu.

Aby powiedzieć, co to jest atopia, trzeba znać przynajmniej podstawowe pojęcia z dziedziny immunologii i dlatego pierwszą częścią tego wykładu będzie wprowadzenie Państwa w podstawowe pojęcia dotyczące funkcjonowania i struktury układu odpornościowego.

W ciągu milionów lat ewolucji układ odpornościowy również ewoluował. Można to w ten sposób zobrazować, że ta ewolucja odbywała się najpierw na poziomie komórkowym, a później, na poziomie bardzo złożonym już, organizmu. Dla ciekawości mogę powiedzieć, że podstawowy układ sygnalizacyjny, komórkowy, który obowiązuje w świecie żywym, jest bardzo stary i ma miliony lat. Pozostał w naszym ustroju stosunkowo niezmieniony do dnia dzisiejszego. Świadczy to o tym, jak kolosalnie długi jest to proces. Z jednej strony, jak on jest wspaniale urządzony przez pewną siłę, której nie znamy, ale również, jak może być wrażliwy na różne czynniki, które na niego wpływają, głównie jak nasze środowisko i postęp cywilizacyjny.

Co to jest układ odpornościowy?

Jest to system komórek, tkanek, i płynów ustrojowych, które współdziałają ze sobą, a jego funkcją jest eliminacja patogenów egzogennych, tzn. funkcja protekcyjna. Podstawową funkcją układu odpornościowego jest protekcja przeciwko infekcji. Drugą funkcją jest eliminacja komórek nowotworowych i innych komórek, które tworzą się i umierają w trakcie naszego istnienia (dotyczy to komórek apoptotycznych i innych) oraz utrzymanie stanu tolerancji – to jest bardzo ważne - na niektóre czynniki środowiskowe, oraz na pewne czynniki endogenne. Czyli ta cała definicja już nam mówi, co to jest układ odpornościowy. Że, jeżeli prawidłowo funkcjonuje, to zapewnia nam odporność przeciwko czynnikom infekcyjnym, chroni nas przed rozwojem nowotworów, chroni nas przed reakcjami autoimmunologicznymi i chroni nas przed uczuleniami.

OK. Co to jest za diabelstwo? (Jak ja mówię.) Niektórzy mówią, że diabeł wymyślił immunologię. No niestety, częściowo jest to prawda. Muszę przyznać, że jest to częściowo prawda, ponieważ jest to niezwykle trudny przedmiot zarówno do do nauczania, jak i do nauczenia.

Tutaj będzie parę przezroczy z angielskimi napisami, ale są one bardzo proste, bo już nie miałem kiedy tego przygotować.

Więc układ odpornościowy ma dwa zintegrowane ze sobą systemy: układ odporności nieswoistej (czyli ten innate / non-specific response) i układ odporności swoistej (ten drugi response), tak? Oba systemy zawierają komórkowe składniki i składniki humoralne. Układ odporności nieswoistej, czyli tzw. wrodzony, jest ewolucyjnie starszym układem i jest obecny w wielu organizmach prostych. Ten adaptacyjny odpornościowy się pojawił później w ewolucji i jest obecny u kręgowców.

Z czego składa się układ odpornościowy, skąd się wywodzi?

Układ odpornościowy składa się z komórek, oczywiście. Wszystkie komórki, które wchodzą w skład tego układu, mają pochodzenie szpikowe, czyli generują się w naszym szpiku kostnym. Mamy dwie linie komórkowe, które z tego szpiku pochodzą: mamy linię mieloidalną, jak Państwo widzicie, i linię limfoidalną.

Linia mieloidalna daje początek granulocytom i monocytom. Linia limfoidalna daje początek limfocytom T, B i komórkom NK.

Granulocyty, jak państwo pamiętacie z wiedzy ogólnej, chyba jeszcze szkolnej, dzielą się na trzy populacje: neutrofile, bazofile i eozynofile.

Monocyty – mamy dwie populacje – to są dwie populacje: makrofagi tkankowe i specjalna populacja komórek, która nazywa się komórkami Kupferra i te komórki występują w wątrobie. Taki gość, który nazywał się Kupffer i wymyślił, że w wątrobie są makrofagi, które są komórkami bardzo ważnymi dla wątroby, bo wykonują określone funkcje dla tego narządu. Dla ciekawości, o czym nie będę dzisiaj mówił, wątroba ma swój własny układ odpornościowy, który jest bardzo typowy dla tego narządu i umożliwia generalnie dwie funkcje: funkcję protekcyjną i tolerogenną. I w wątrobie, dzięki określonym funkcjom komórek Kukvera, przeważają funkcje tolerogenne dzięki czemu przeszczepy wątroby są stosunkowo proste do utrzymania, bo w wątrobie przeważają reakcje tolerogenne, czyli reakcje przeciwzapalne.

Osobną grupą komórek są komórki dendrytyczne – tutaj są wymienione. To jest specjalna grupa komórek, która pośredniczy między układem odporności naturalnej a układem odporności adaptacyjnej.

Neutrofile mają funkcje fagocytalne i bójcze (?). Ich jest najwięcej we krwi - ok 60 do 70% leukocytów we krwi to są neutrofile

Potem mamy bazofile, które są właściwie nieobecne we krwi. To jest specjalny rodzaj leukocytów, który się barwi barwnikami zasadochłonnymi. I eozynofile. Dlaczego te bazofile i eozynofile są tutaj ważne dla nas? Bo oba typy tych komórek – bazofile i eozynofile - pełnią bardzo ważną funkcję w chorobach atopowych, czyli w alergii atopowej.

Następnym elementem tego układu są limfocyty. Widzimy tutaj limfocyty T, limfocyty B i limfocyty NK.

Co to są limfocyty T?

To są takie komórki, które z prekursorów komórek szpiku dojrzewają w grasicy. I od grasicy jest nazwa angielska thymus, thymus po łacinie i pierwsze słowo T to jest thymus i od tego słowa mówimy, że limfocyty T to są te limfocyty, które rozwijają się w grasicy .

Mamy dwa typy tych komórek: limfocyty tzw. helper-self, czyli pomocnicze limfocyty T i i limfocyty T supresyjne albo cytotoksyczne.

Limfocyty T helper-self

Co to znaczy ten helper, tajemnicze zjawisko, tajemnicza jakaś nazwa helper-self? Definicja jest następująca: limfocyty T są helper dlatego, że wspomagają reakcje odpornościowe zarówno limfocytów B, jak i monocytów i makrofagów. Dlatego mówimy o komórkach T-helper, czyli pomocniczych.

Są pewne reakcje odpornościowe, które nie mogą się odbyć bez współpracy limfocytów T typu helper. Generalnie można powiedzieć, że komórki T-helper wspomagają reakcje odpornościowe, których skutkiem jest aktywacja limfocytu B i synteza przeciwciał, jak również których jest skutkiem jest pomoc makrofagowi lub monocytowi w wypełnianiu swoich funkcji regulacyjnych i cytotoksycznych.

Następną grupą limfocytów to są komórki B tzw. Komórki B to są limfocyty, które z prekursorów szpikowych dojrzewają, pozostają w szpiku i tam dojrzewają do komórek B. B-cells od bone narrow, bo bone narrow to jest szpik po angielsku. B pierwsza litera, B-cells.

Co to są komórki plazmatyczne?

Komórki plazmatyczne to jest grupa komórek, która się różnicuje z komórek B i te komórki plazmatyczne produkują immunoglobuliny. Immunoglobuliny dzielimy na kilka klas, podstawowych klas, pięć klas immunoglobulin: IgG, IgA, IgN, IgD i IgE. Dla nas tutaj szczególnie ważną immunoglobuliną będzie immunoglobulina IgE, o której szerzej będziemy mówili w dalszym ciągu naszego spotkania.

Kolejną grupą komórką są tzw. limfocyty NK. Komórki NK to są natural killers. To są limfocyty nietypowe, które rozpoznają, że tak powiem, wiele swoistości w sposób niespecyficzny. Zabijają komórki nowotworowe i komórki zakażone wirusami i bakteriami, które się rozwijają wewnątrzkomórkowo.

Teraz jeszcze generalną rzecz jedną chciałem podkreślić taką, że limfocyty T to są komórki, które są przeznaczone z racji swojego istnienia do zwalczania infekcji wewnątrzkomórkowych, czyli takich które rozwijają się w komórkach gospodarza. To mogą być zakażenia wirusowe albo zakażenia wewnątrzkomórkowe bakteryjne.

Limfocyty B generalnie służą po to, żeby produkować przeciwciała i przeciwciała uczestniczą w eliminacji zakażeń zewnątrzkomórkowych. Limfocyty T mają, limfocyty B, to mówimy że są to komórki, które wykazują restrykcję klonalną. Czyli innymi słowy limfocyty T i komórki B to są komórki, które mogą rozpoznać tylko określoną swoistość. I tych swoistości są miliony, miliardy, które mogą rozpoznać. Każdy nowopowstały limfocyt T i każdy nowopowstały limfocyt B charakteryzuje się receptorem komórkowym, który może rozpoznać tylko jedną swoistość. Natomiast wszystkie inne komórki (czyli komórki NK, granulocyty i monocyty) rozpoznają wiele swoistości przez ograniczoną liczbę receptorów komórkowych. Czyli innymi słowy limfocyty T są komórkami, które są w stanie rozpoznać, biorą udział w rozpoznaniu specyficznym i komórki B tak samo – też mają receptor komórkowy typowy dla danego antygenu.

Natomiast pozostałe komórki układu odpornościowego - komórki NK, granulocyty i monocyty, jak również neutrofile, bazofile, eozynofile, makrofagi, komórki Kupffera i komórki dendrytyczne - wszystkie te komórki rozpoznają swoistości poprzez określone receptory komórkowe, które nazywamy pattern recognition receptors. I te pattern recognition receptors, które te komórki układu naturalnej odporności eksponują, umożliwiają tym komórkom rozpoznawanie wielu swoistości jednocześnie, czyli są to generalnie niespecyficzne rozpoznania.

Jeszcze raz chciałem podkreślić, że układ odporności adaptacyjnej nie może istnieć bez odporności naturalnej. Natomiast układ odporności naturalnej może funkcjonować bez odporności adaptacyjnej w pewnym stopniu.

Aby limfocyty T pełniły swoją funkcję, antygen czyli czynnik, który stymuluje w sposób specyficzny odpowiedź immunologiczną, musi być prezentowany tym komórkom przez inne komórki. I te komórki nazywamy komórkami prezentującymi antygen. Natomiast komórki układu odporności wrodzonej nie wymagają tego mechanizmu.

Tutaj jest pokazany układ, w jaki sposób limfocyty się różnicują. Oczywiście tu mamy mieloidalną linię, tu mamy linię limfoidalną. To co mówiłem, linia mieloidalna daje początek neutrofilom, makrofagom oraz płytkom i erytrocytom. Erytrocyty nie mają wiele wspólnego z układem odporności, natomiast płytki jak najbardziej.

Osobną linią rozwojową limfocytu są komórki, naturalne komórki zabijające, NK.

Pozostałymi komórkami są limfocyty, które tu są zaznaczone. Rozwijają się w grasicy do komórek tzw. CD4 i CD8. Co to są te CD4 tajemnicze i CD8? Proszę państwa, trzeba o tym wiedzieć, ponieważ będziemy o tym mówić w dalszym ciągu spotkania naszego.

I może tutaj pozwolę sobie narysować na tablicy.

Mamy limfocyt T immunokompetenty, który rozwinął się w grasicy, dojrzał w grasicy i nabrał właściwości immunokompetencji, tzn. że komórka taka jest w stanie rozpoznać antygen. Komórkami immunokompetentnymi nazywamy takie limfocyty, które są w stanie rozpoznać antygen.

Dla uproszczenia muszę powiedzieć, że w trakcie selekcji w grasicy ogromna liczba limfocytów każdego dnia powstaje. Większość z nich ginie. Miliardy komórek każdego dnia powstają w grasicy, większość z nich ginie, 5% przeżywa. I z tych 5%, które przeżyją, mamy limfocyty T immunokompetentne, które generalnie nie są w stanie rozpoznawać własnych antygenów, rozpoznają antygeny obce i reagują z tymi antygenami w taki sposób, aby różnicować się do różnych komórek.

Jakie typy limfocytu opuszczają grasicę?

Mamy dwa typy limfocytów immunokompetentnych: limfocyty CD4 tzw., CD4+ tzw. i limfocyty tzw. CD8+. Te tajemnicze CD to są angielskie skróty cluster of differentiation. Oznaczają po prostu glikoproteinę, która się numeruje 4 lub 8 CD cluster of differentation na limfocycie T i ta glikoproteina, (ok, tutaj jest CD4, a tutaj jest CD8) może być rozpoznana, może być zidentyfikowana przez określone przeciwciała, które możemy wygenerować i oznaczyć ilość limfocytów CD4 i ilość limfocytów CD8 technikami immunofluoroscencyjnymi lub innymi w naszym ustroju.

Generalnie limfocyty T CD4 pełnią funkcje pomocnicze, mówimy o nich komórki T-Helper, czyli pomagają limfocytom T w syntezie przeciwciał i wzmagają reaktywności immunologiczne inne, głównie z aktywacją monocytu i innymi reaktywnościami.

Natomiast komórki T CD8, dzięki tej glikoproteinie CD8, mają właściwości cytofaktyczne, czyli to są komórki, które zwalczają zakażenia wewnątrzkomórkowe, czyli takie, które spowodowane są przez drobnoustroje, które się wewnątrzkomórkowo rozwijają – to są wirusy i niektóre bakterie.

To proszę państwa, jest bardzo schematyczna prezentacja dotycząca tych gliprotein, to są tylko podstawowe informacje.

Co to są komórki Th2 i Th1?

Kolejnym osiągnięciem, kolejnym osiągnięciem immunologii w późnych latach 90-tych, może powiedzmy sobie szerzej, w latach 90-tych, było wykazanie, że limfocyty T CD4+, jak wychodzą z centrali narządów limfoidalnych czyli z grasicy, i wchodzą do obwodowego układu immunologicznego, pod wpływem różnych aktywacji się różnicują do komórek tzw. Th1 i Th2

Czyli najpierw mamy komórkę o fenotypie tzw. Th0 i taka komórka Th0 jest zdolna do produkcji wielu cytokin. Cytokiny to są mediatory zapalenia, które ułatwiają komunikację międzykomórkową. Generalnie mamy wiele typów cytokin, ale można je czynnościowo podzielić na takie dwie części: cytokiny przeciwzapalne i cytokiny prozapalne. Albo takie, które ułatwiają cytotoksyczne reakcje komórkowe i takie, które raczej uczestniczą w syntezie przeciwciał. I okazuje się, że limfocyty Th0 się różnicują do komórek Th1 i do komórek Th2.

I komórki Th1 produkują cytokiny, które nazywamy IL-2, gamma interferonem i czynnikiem wzrostu, czynnikiem TNF Alfa, to jest czynnik martwicy nowotworów alfa po polsku, czyli produkują IL-2, interferon gamma i TNF Alfa.

I limfocyty typu Th2 produkują interleukinę IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13.

Nie potrzeba tych nazw sobie zapamiętywać, tylko można powiedzieć tak, że profil tych cytokin decyduje o tym, w jakim kierunku idzie odpowiedź odpornościowa. Wszystkie reaktywności związane z protekcją przeciwko zakażeniom wewnątrzkomórkowym raczej zachodzą w obecności przewagi komórek typu Th1 i w obecności tych cytokin. Te cytokiny zapewniają nam 2 funkcje: silne reaktywności cytotoksyczne komórek typu makrofagów czy monocytów, różnicowanie immunoglobulin do pewnych klas immunoglobulin, o których powiem za chwilę. Innymi słowy, stworzy się środowisko otoczenia takie, aby infekcja wewnątrzkomórkowa była jak najszybciej zlikwidowana. Natomiast ten układ odpornościowy się wytwarza wtedy, kiedy mamy reaktywność zwróconą przede wszystkim na pewne antygeny środowiskowe, o których dzisiaj będziemy mówili, które aktywności występują właśnie w chorobach atopowych, przeważają w chorobach atopowych i w zakażeniach pasożytniczych głównie, tak. Za chwilę powiem, czemu tak się dzieje.

Podsumowując sprawę, układ odpornościowy ma dwa rodzaje odporności: odporność naturalną i odporność adaptacyjną. Odporność naturalna jest reprezentowana przez komórki układu, takie jak neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne, granutolycyty, neutrofile, makrofagi, naturalne komórki cytotoksyczne oraz komórki dendrytyczne.

Natomiast odporność typu adaptycyjnego jest reprezentowana przez limfocyty T i limfocyty B. Komórkami wyjątkowymi są limfocyty NK, które pomimo że są limfocytami, nie należą do odporności typu adaptacyjnego, tylko do naturalnego.

I teraz, proszę Państwa, jak już te wszystkie komórki się urodziły, działają, funkcjonują, są obecne,, to mamy do czynienia z tym, z czym one walczą. Każda reakcja odpornościowa, wszystko jedno, jaka ona jest, czy jest uczuleniowa, czy infekcyjna, zawsze tak samo się zaczyna.

Tutaj mamy pokazany schemat reakcji infekcyjnej. Reakcja infekcyjna zaczyna się od adherencji do epitelium (czyli epitelium skóry albo błon śluzowych) To faza pierwsza, tu mamy pokazane, jak te bakterie się tutaj przyczepiają do epitelium skóry lub błon śluzowych. Następnie, jeżeli dojdzie do kolonizacji tych bakterii, to dojdzie do przerwania ciągłości epitelium, i bakterie przechodzą do przestrzeni subepitelialnej. I tutaj spotykają dwa rodzaje komórek – komórki dendrytyczne (te z wypustkami dendrytycznymi) oraz makrofagi. Te komórki, ten czynnik infekcyjny jest likwidowany najczęściej przez te komórki, te komórki mają silne właściwości fagocytalne. Zarówno jedne komórki, czyli makrofagi tkankowe oraz komórki dendrytyczne.

Co to są makrofagi tkankowe? Makrofagi tkankowe to są komórki, które pochodzą z monocytów obwodowych. Monocyt co to jest? Monocyt to jest taka komórka, o której mówiłem, pochodzi ze szpiku, krąży we krwi i wchodzi do tkanek i zamienia się w makrofag tkankowy. I ten makrofag ma funkcje fagocytalne i inne, o których powiem później. Fagocytuje te czynniki infekcyjne.

Drugą komórką jest komórka dendrytyczna. Jeżeli infekcja trwa nadal i nie jest eliminowana, to komórka dendrytyczna, obładowana czynnikiem infekcyjnym, przechodzi dalej do przestrzeni, do naczyń limfatycznych. I tymi naczyniami limfatycznymi doprowadzającymi wędruje do regionalnych węzłów chłonnych. I tam w tych regionalnych węzłach chłonnych, antygen, czy czynnik infekcyjny, jego składniki, tego składnika infekcyjnego, są transportowane z komórkami dendrytycznymi do węzłów chłonnych regionalnych. I tam zachodzi aktywacja limfocytów T i komórek B przez antygen transportowany poprzez te komórki.

I teraz proszę Państwa sobie zapamiętać na całe życie. Każda reakcja odpornościowa tak zachodzi. Wszystko jedno, czy ona jest reakcją atopową, czy ona jest reakcją infekcyjną, czy inną. W każdej reakcji, w której uczestniczy limfocyt, zawsze jest tak samo.

Jest etap, jest to tzw. etap immunizacji, ten I etap, czyli to, tu mamy immunizację, czyli mamy uczulanie, czyli mamy przejście antygenu, który znajduje się w komórkach prezentujących do węzłów chłonnych. I tam mamy kontakt w tych węzłach chłonnych obwodowych, które drenują dany obszar tkankowy z limfocytem T lub B. I tam jest pierwszy kontakt, czyli tzw. priming, czyli to jest pierwszy kontakt – priming. Za chwilę powiem, że taka sama sytuacja zachodzi w przypadku primingu, czyli immunizacji w chorobie atopowej.

I teraz co się dzieje, jeżeli mamy aktywację makrofaga tkankowego, o której mówiłem poprzednio. Krótko mówiąc, dochodzi do jego aktywacji, uwalnia się szereg cytokin tutaj narysowanych. I te cytokiny mają szereg funkcji. Pierwszą funkcją tych cytokin jest aktywacja endotelium. Aktywacja endotelium to jest takie zjawisko, gdzie normalnie endotelium naczyniowe jest spokojne, działa przeciwkrzepliwie, elementy krwi się toczą po tym endotelium, leukocyty nie mają żadnego przylegania. Granulocyt płynie sobie, monocyt sobie płynie, limfocyt sobie płynie i wszystko gra, tak. Nic się nie dzieje.

Natomiast, kiedy dochodzi do jakiejkolwiek aktywacji tkanki przez czynnik infekcyjny albo czynnik odczynowy, taki jak w przypadku na przykład atopii, to co się dzieje? Dochodzi do aktywacji endotelium. Aktywacja endotelium znaczy, że komórki, które przepływają przez łoże naczyniowe, zatrzymują się na tym endotelium. I teraz mamy numer. Zatrzymują się na endotelium i przechodzą z tego naczynia do przestrzeni pozanaczyniowej i tworzą tam naciek komórkowy.

Co decyduje o tym, jaki jest skład tego nacieku?

Skład nacieku komórkowego jest różny: mogą przeważać neutrofile, tak, mogą przeważać makrofagi, ale mogą też przeważać eozynofile np. I eozynofile to jest specjalna grupa leukocytów, która jest szczególnie liczna właśnie w atopii. I w atopii jest właśnie taka sytuacja, że to zapalenie charakteryzuje się dużym naciekiem eozynofilowym w późniejszym okresie zapalenia.

Reakcje odpornościowe mają dwie, mają przede wszystkim pierwszą funkcję. Normalna odpowiedź immunologiczna, która jest prawidłowa zmierza do czego? Do eliminacji czynnika infekcyjnego. Robi wszystko układ odpornościowy, żeby czynnik infekcyjny został wyeliminowany. Czyli ten naciek komórkowy, który się tworzy w trakcie odpowiedzi odpornościowej, o której tu mówiłem, elementy tego nacieku, czyli komórki i elementy humoralne różne powodują, że dochodzi do szybkiej eliminacji antygenu. Z chwilą kiedy antygen jest wyeliminowany, ustaje aktywacja układu odpornościowego.

Część komórek, ogromna większość komórek ginie, a część limfocytów T i B przeżywa jako tzw. komórki anamnestyczne, czyli pamięci immunologicznej. Tutaj można sobie wytłumaczyć taką rzecz, że jeżeli ten czynnik infekcyjny jest wyeliminowany i mamy na niego uczulone limfocyty, to kolejny kontakt z tym czynnikiem uczulającym powoduje gwałtowną reakcję immunologiczną i szybkie usuwanie czynnika infekcyjnego, który wywołał pierwszy kontakt z antygenem.

W przypadku chorób atopowych mamy zdecydowanie inną sytuację. Jeden element tej sytuacji jest podobny jak w infekcji, mianowicie mamy aktywację układu odpornościowego, ale drugi element jest taki, że ta aktywacja się nigdy nie kończy, tak, ciągle trwa. Czynnikiem, który tę aktywację wywołują są czynniki środowiskowe, stale indukują układ odpornościowy i nie ma nigdy końca tej reakcji. Czyli nie ma eliminacji czynnika stymulującego, wręcz przeciwnie – jest aktywacja układu odpornościowego.

Podobna sytuacja jest w chorobach autoagresywnych, tak. Czyli mamy reaktywność na własne tkanki. Mechanizm jest taki sam jak tu: elementy komórkowe i humoralne, które się uwalniają, są takie same. Jest jedna różnica: że autoantygen nigdy nie jest eliminowany, zawsze istnieje. Czyli z tego powodu ta reaktywność ciągle trwa i reaktywność, i choroba stale postępuje, z różnym nasileniem, są wznowy i są remisje, wznowy, remisje, itd., ale generalnie można powiedzieć, że układ odpornościowy jest stale wybudzany.

Na tym schemacie jest pokazany układ, gdzie dochodzi do reakcji systemowej. Jeżeli mamy reakcję systemową, to mamy taką reakcję, gdzie cytokiny, które się uwalniają z makrofagów tkankowych, przechodzą do surowicy i wywołują szereg działań: mamy gorączkę, bo cytokiny działają na podwzgórze i indukują ośrodek termoregulacji do podwyższonej temperatury. Mamy czynniki chemotaktyczne, które reprezentuje IL-8 i te czynniki chemotaktyczne przyciągają do miejsca zapalenia inne komórki. Mamy IL-12 tutaj – to jest taka cytokina, która reprezentuje cytokiny prozapalne, które wzmagają reakcje cytotoksyczne. Mamy IL-6, TNF Alfa i IL-1 – to są tzw. cytokiny, które stymulują białka ostrej fazy. Czyli cytokiny ostrej fazy działają na wątrobę i powodują, że z wątroby uwalniają się białka ostrej fazy, które mają dwa zadania: opsonizację i reperację tkanek.

Opsonizacja to jest takie zjawisko, gdzie te białka ostrej fazy oplatają drobnoustroje i ułatwiają ich eliminację przez pewne komórki układu odpornościowego. Natomiast drugim zadaniem tych białek ostrej fazy jest przyspieszanie eliminacji uszkodzeń tkankowych.

W pewnym stopniu podobne zjawiska zachodzą w reakcji atopowej, czy w każdym zapaleniu. Wszystko jedno, jakie to zapalenie ma przyczyny. Obraz zawsze jest taki sam: mamy naciek komórkowy o różnym składzie i mamy reaktywność komórek, która się różni między sobą w zależności od tego, jaki układ, co indukowało te komórki, czyli jaki był czynnik indukcyjny i jaki był zakres odpowiedzi na ten czynnik.

Tu jest pokazany schemat działania białek ostrej fazy. Białka ostrej fazy się uwalniają w każdej reakcji odpornościowej, która ma oddziaływanie systemowe.

Teraz na tym schemacie jest pokazane to, co mówiłem, że infekcja bakteryjna albo odczyn immunologiczny stymuluje endotelium naczyniowe, tutaj. Tak, endotelium naczyniowe traci szczelność i komórki z łoża naczyniowego wychodzą na zewnątrz i tworzą naciek tutaj, O, tu jest pierwszy etap tego nacieku, a tu jest drugi.

Kolejność wychodzenia tych komórek z łoża naczyniowego jest określona przez określone mediatory zapalenia, które nazywamy chemokinami. I różne chemokiny przyciągają różne komórki do miejsca objętego zapaleniem. Najpierw to mogą być neutrofile, potem mogą być monocyty, a na końcu limfocyty, jeżeli trwa długo ta infekcja.

Odczyn ten charakteryzuje się zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i wzrostem temperatury. I to jest zapalenie. Proszę zapamiętać sobie to, ten schemat.

Powtarzam jeszcze raz, układ odpornościowy ma dwa elementy: naturalnej odporności i adaptacyjnej. Układ odporności naturalnej jest reprezentowany przez leukocyty i czynniki rozpuszczalne, takie jak komplement np., białka ostrej fazy, cytokiny, chemokiny, interferony.

I, kolejność odpowiedzi zapalnej zawsze jest taka, że w pierwszej kolejności indukowane są elementy układu odporności naturalnej, a dopiero potem są indukowane elementy odporności adaptacyjnej, czyli te, które obejmują stymulację limfocytu.

I tu jest pokazane, jak się adaptacyjna odpowiedź generuje: że komórki dendrytyczne obładowane antygenem przechodzą do węzłów chłonnych przez naczynia chłonne doprowadzające i w węźle chłonnym dochodzi do aktywacji limfocytów T i komórek B przez komórki dendrytyczne, które mają na sobie antygen i jego elementy są rozpoznawane przez limfocyty.

Tutaj jest pokazane, w jaki sposób ta reakcja zachodzi schematycznie. Tu mamy komórkę dendrytyczną. Ta czerwona kropeczka to jest immunogen, czyli to jest antygen, który stymuluje limfocyt T. Limfocyt T poprzez swój receptor komórkowy rozpoznaje antygen – to jest pierwszy sygnał, a drugi sygnał to jest sygnał niespecyficzny, który najczęściej ma pochodzenie błonowe. I ten sygnał jest w błonie komórkowej komórki dendrytycznej i na ten sygnał odpowiadają odpowiednie ligandy limfocytu T. Elementy tego sygnału tzw. drugiego są dokładnie rozpracowane - wiemy, w dużej części, jakie molekuły odpowiadają za ten proces. Współdziałanie tych dwóch sygnałów powoduje, że limfocyt T proliferuje i różnicuje do tych komórek efektorowych. W przypadku, w przypadku choroby atopowej, za chwilę to powiem, ten, ta komórka, czyli ta dendrytyczna komórka prezentuje, prezentuje alergen tzw. do limfocytów Th2.

Co to jest atopia?

Zaraz do tego wrócimy. Właśnie ten charakterystyczny element, który polega na tym, że alergen indukujący limfocyty Th2 jest typową reaktywością atopową. I definicja alergenu w sensie atopowym to jest taki czynnik, który selektywnie indukuje limfocyty Th2 uczulone lub specyficznie rozpoznające ten alergen. Alergen ten jest prezentowany tym komórkom Th2 przez komórki prezentujące typu makrofag lub komórka dendrytyczna. Czyli to czerwone w tym wypadku będzie alergenem, a to, co rozpoznaje ten alergen, będzie komórka Th2.

Podobna sytuacja dzieje się tutaj, kiedy tzw. limfocyty T-helper, tu na tym, T-helper pomagają limfocytowi B w syntezie przeciwciał. Limfocyt B to jest taki limfocyt, który na swojej powierzchni ma tzw. receptory immunoglobulinowe. Receptory immunoglobulinowe to są przedstawione w formie schematu, rozpoznają tutaj antygen i przetwarzają go. Ten antygen jest potem rozpoznawany przez specyficzne dla tego antygenu limfocyty T.

Ten pierwszy sygnał, który jest generowany przez kontakt antygenu z receptorem błonowym limfocytu B to jest sygnał pierwszy, a sygnał drugi jest dostarczany temu limfocytowi B przez limfocyty T tzw. helper, czyli pomocnicze. I tu mamy schematyczną reakcję, w której pokazuję działanie limfocytów helper pomocniczych na komórkę B. Ten schemat obowiązuje w przypadku reaktywności na tzw. antygeny T-zależne. Ogromna większość antygenów, na które odpowiada układ odpornościowy jest T-zależna – to są białka. I większość reaktywności atopowych, czyli tych, które spotykamy w chorobach atopowych, zależy od tego schematu. Czyli limfocytem Th2, który jest indukowany przez alergen, a limfocytem, limfocyt B produkuje immunoglobuliny klasy IgE. Za chwilę powiem, co to jest.

I teraz w trakcie różnicowania limfocytów, to już mówiłem, komórki T się różnicują do komórek Th1 i Th2. Komórki Th1 produkują określone cytokiny, które preferują prokomórkowe reakcje, a komórki Th2 się różnicują, produkują określone cytokiny, które preferują reakcje humoralne.

Prezentacja antygenu limfocytowi T w określonym mikrośrodowisku decyduje o jego różnicowaniu. Tutaj jest to ładnie napisane: w obecności IL-12 czy gamma interferonu oraz hormonów w układzie androgennym przeważa odpowiedź typu Th1. Natomiast w przewodzie pokarmowym i w obecności różnych cytokin przeważa odpowiedź Th2. Wszystkie reaktywności, które są związane z atopią, w tej reaktywności przeważa ta odpowiedź typu Th2. Odpowiedź Th2 jest blokowana przez Th1, nie odwrotnie. Dlatego, powiem to później w dalszej części spotkania, że infekcje wewnątrzkomórkowe, czyli ekspozycja na drobnoustroje, generalnie obniża reaktywności atopowe.

Albo jeszcze może powiemy, że limfocyt cytotoksyczny, to jego cecha charakterystyczna, to jest eliminacja zakażeń wewnątrzkomórkowych. Eliminacja polega na tym, że ginie komórka, która hoduje tego wirusa, gdzie wirus się namnaża w komórce. Komórka się rozpada, wirus wychodzi na zewnątrz i jest eliminowany przez mechanizmy humoralne. I tu jest to ładnie pokazane.

Drugim etapem, drugim typem takiej odpowiedzi jest uzbrajanie makrofaga. Że makrofag jest uzbrajany w taki sposób przez limfocyt T, że jeżeli nie ma tego limfocytu T i mamy gruźlicę np., to wtedy dochodzi do infekcji, która jest bardzo ciężka do zwalczenia, dochodzi do rozpadu makrofagów płucnych. Np. u chorych na AIDS, którzy nie mają limfocytów Th1 tam, chorzy są wrażliwi na tego rodzaju infekcje. I makrofagi nie są w stanie wyeliminować czynników, tych prątków gruźlicy. Interakcja tego limfocytu z makrofagiem powoduje, że makrofag staje się komórką efektywną w zwalczaniu, w tym wypadku mykobakterii.

Tutaj jest to, co już pokazałem poprzednio. Że limfocyt komórka T-helper może również indukować komórkę B i powodować, że limfocyt B się różnicuje do określonych przeciwciał.

Czyli jednym słowem, w normalnych warunkach układ odpornościowy zmierza do tego, aby wyeliminować czynnik infekcyjny. Czynnik infekcyjny jest eliminowany, limfocyty biorące udział w odpowiedzi immunologicznej giną i wytwarza się pamięć immunologiczna, która umożliwia skuteczną interakcję z antygenem uczulającym po powtórnym kontakcie. I dlatego u osób zdrowych, które mają prawidłowy układ odpornościowy, infekcje przebiegają w sposób kontrolowany. Infekcja, które ulega eliminacji, na większość z nich istnieje pamięć immunologiczna. Jest to podstawą używania szczepień, np. mamy przeciwciała przeciwko tężcowi przez całe życie, jak również mamy komórki T, które się utrzymują przez całe życie, które są skierowane na antygeny tężca podanego w formie szczepionki.

Teraz przechodzimy do nadwrażliwości. Jednym z defektów układu odpornościowego jest nadwrażliwość. Nadwrażliwość - co to znaczy? Że nie ma eliminacji czynnika infekcyjnego, tylko wytwarza się nadwrażliwość na czynnik infekcyjny lub środowiskowy.

Mamy cztery typy nadwrażliwości. Pierwsze trzy są zależne od przeciwciał i IV zależy od limfocytów. Nie będziemy specjalnie o tym mówili, bo to jest dosyć trudne.

Mogę powiedzieć, że I typ, którym się zajmujemy dzisiaj, to jest właśnie ten reakcji alergicznej atopowej, czyli takiej, która zależy od IgE. I typ wrażliwości jest pokazany tutaj, zależy od obecności przeciwciał IgE, które aktywują pewien typ komórek do aktywności prozapalnej.

II typ to jest typ reaktywności cytotoksycznej, gdzie mamy typ przeciwciał IgG, które opłaszczają komórki i opłaszczone komórki przeciwciałami IgG są eliminowane na drodze różnych reakcji cytotoksycznych.

Potem mamy III typ nadwrażliwości, tzw. nadwrażliwość typu kompleksów immunologicznych, gdzie obecność kompleksów immunologicznych indukuje reakcje odpornościowe, które charakteryzują się różnymi postaciami zapaleń, m.in. chorobę posurowiczą, reakcję Arthusa, np. toczniem układowym, w reumatoidalnym zapaleniu stawów itd.

I w końcu mamy IV typ nadwrażliwości, typu komórkowego. I w tym typie nadwrażliwości typu komórkowego mamy aktywowane limfocyty T, które indukują różne reaktywności odpornościowe, m.in. np. cukrzycę typu I, tak, gdzie mamy komórki Langerhansa trzustki są eliminowane przez limfocyty cytotoksyczne, które eliminują te komórki. Na drodze właśnie tego mechanizmu cytotoksycznego, w zależności, który jest spowodowany indukcją limfocytów T przez antygeny, trzustki w tym momencie.

Bardzo proszę, jeżeli są jakieś pytania, to bardzo proszę o pytania. Jeżeli nie, to możemy przejść do właściwego wykładu.

‘‘‘Pan profesor wspomniał o autoagresji. I było takie pytanie ze strony internautów: czy AZS jest chorobą autoimmunologiczną?

Nie, nie jest chorobą autoimmunologiczną. AZS nie jest chorobą autoimmunologiczną per se. Atopowe zapalenie skóry jest chorobą o podłożu atopowym. Tzn., że jest to choroba, która jest chorobą wywołaną przez mechanizmy uczuleniowe, w których bierze udział immunoglobulina klasy IgE. I za chwilę powiem, co to jest.

Tu jest definicja atopii podana na tym przezroczu, że jest to pewna choroba, jest to typ choroby, u którego podłoża leży atopia. Atopia to jest genetycznie uwarunkowana skłonność do nadmiernych reaktywności immunologicznych ustroju na czynniki środowiskowe, która się manifestuje wzrostem poziomu IgE w surowicy oraz eozynofilią. Zaraz te tajemnicze rzeczy tu wyjaśnię

W normalnych warunkach, kiedy człowiek jest zdrowy i rodzi się że tak powiem bez tego pecha, że ma atopię. Powiedzmy sobie tak, jak weźmiemy jego limfocyty, tego człowieka, który jest zdrowy i włożymy je do probówki (tu mamy limfocyty człowieka zdrowego, a tu mamy limfocyty człowieka chorego atopowego, tu jest A – atopowy człowiek) i do hodowli limfocytów człowieka zdrowego dodamy alergen, czyli czynnik wyizolowany na przykład z pyłków traw, alergen o znanej strukturze, dodamy tu alergen.

Alergen. Co to jest alergen? Kto wie? No. Kto wie, co to jest alergen? Wie ktoś, czy nie? Jaka jest definicja alergenu? Kto wie? Definicja alergenu jest następująca (z tego, co mówiłem): Alergen jest to antygen, który selektywnie indukuje limfocyty Th2.

Proszę to sobie zapamiętać. Alergen jest to antygen, który selektywnie indukuje limfocyty Th2.

Bardzo państwa przepraszam z góry za być może niezbyt dokładny przekaz, ale bardzo trudno jest mówić o immunologii. Ja mam nadzieję, że przynajmniej część Państwo rozumiecie, co powiedziałem dotychczas. Stąd był ten wstęp, który tu powiedziałem.

Kiedy się zaczyna alergia?

Alergia zaczyna się od urodzenia, niestety. Co się dzieje? W normalnych warunkach, kiedy dziecko jest zdrowe i nie ma tzw. backgroundu atopowego, czyli nie ma tej skłonności, limfocyty tego dziecka, umieszczone w probówce w medium hodowlanym, które ma Rpbity 640 + FCS (dla żartu to mówię), w medium hodowlanym, gdzie limfocyty mogą sobie żyć.

Jak dodamy do tego, do tych komórek alergen, u zdrowego człowieka, to te komórki proliferują, ale syntetyzują głównie IFN gamma, IL-2 i TNF alfa. Oczywiście, czyli indukują reakcję reaktywności typu Th1. Mówiłem o tym przedtem. Pamiętacie czy nie? Do czego służą aktywności Th1? Niech mi tu ktoś odpowie na to pytanie.

Do czego służą aktywności Th1?

Do zwalczania infekcji wewnątrzkomórkowej: bakteryjnej lub wirusowej. To trzeba sobie zapamiętać, jeżeli mówimy o atopii, bo atopowi ludzie są wrażliwi na infekcje wirusowe.

Jeżeli ten sam alergen podamy człowiekowi, który ma background alergiczny, to ten bidny człowiek, jego limfocyty będą proliferowały, ale będą tworzyły IL-4, IL-13 i IL-9, a będą tworzyły stosunkowo mało komórek Th1 w tym backgroundzie. Czyli będzie przewaga Th2 nad Th1 tutaj. I u takich ludzi jest silna reaktywność limfocytu na alergen. Z dwóch powodów generalnie: dlatego, że limfocytów Th2 jest więcej, po drugie - mają większą reaktywność, czyli mniej alergenu potrzeba, aby je wyindukować, aniżeli u osób zdrowych.

Kolejno, co tu napisałem, na tym przeźroczu, że atopia to jest manifestująca się wzrostem poziomu IgE w surowicy i beeozynofilią. Dlaczego? Ta cecha, gdzie komórki Th2 się generują pod wpływem alergenu, powoduje, że u tych ludzi dochodzi do nadmiernej syntezy IgE. To jest pierwsza rzecz. Również u tych ludzi dochodzi do nadmiernej produkcji eozynofilów. Dlatego, że cytokiny, które tu wymieniłem, zwłaszcza IL-5, której tu nie pokazałem, silnie stymulują szpik do produkcji eozynofilów.

Czyli jeszcze raz: obecność komórek Th2 warunkuje różnicowanie komórek B do plazmocytów produkujących IgE, to jest pierwsza rzecz. Druga rzecz, obecność cytokin typu Th2, w tym IL-4, IL-13 i IL-9, warunkuje eozynofilię. Dlatego mówimy, że atopia jest to genetycznie uwarunkowana skłonność do nadmiernej produkcji IgE oraz eozynofilów.

W jakich stanach jeszcze mamy tą reaktywność? Kto wie? Gdzie jeszcze możemy mieć taką reaktywność, oprócz atopii?

Zakażenia pasożytnicze?

Dlaczego? Dlatego, że eozynofil jest podstawową komórką, która eliminuje pasożyty. Eozynofil jest podstawową komórką, która eliminuje pasożyty. Dlaczego? Bo pasożyt najczęściej jest duży, tak Żaden bidny monocyt ani makrofag go nie sfagocytuje. Czyli taki bidny pasożyt, którego tu mamy, powiedzmy jakiś tasiemiec czy inny robak, jest tak wielki, że żadna tam bidna komórka nie jest w stanie go wykończyć.

Antygeny tego pasożyta indukują produkcję cytokin, czy tam IL-5 czy innych cytokin, które stymulują szpik do produkcji IgE. I te IgE opłaszczają tego pasożyta tutaj. To są IgE przeciwciała. Ja nie chcę rysować struktury tego przeciwciała, ale to są przeciwciała IgE – tu, na tym pasożycie. Opłaszczony pasożyt tymi IgE przeciwciałami. I obecność tych IgE warunkuje reakcję cytotoksyczną wielu typów komórek, cytotoksyczność, wielu typów komórek, które mają receptory dla tego IgE. Czyli tu mamy IgE, a tu jest receptor dla IgE na tych komórkach, powiedzmy fragment FC, już nie chcę tego mówić. Tu jest receptor dla tego IgE. I kontakt IgE z komórką efektorową powoduje cytotoksyczność, efekt cytotoksyczny i eliminację tego pasożyta. I dlatego mamy tyle IgE w zakażeniach pasożytniczych. Wtedy IgE pełni funkcje obronne.

Dobra. No, nawet nie zacząłem mówić o atopii, chociaż jeszcze 15 minut?

Dobra, no ok, dobra. to jeszcze szybko, to jeszcze szybciutko. Powiem że dwie cechy tylko.

Jakie są właściwości alergenów?

To są białka, najczęściej są aktywne enzymatycznie. Charakteryzują się niską dawką, dyfundują śluzówki, są rozpuszczalne i stabilne. To są substancje o charakterze białkowym, które często mają aktywności enzymatyczne. Enzymy rozpuszczają różne elementy bariery epidelialnej i ułatwiają przechodzenie alergenów do przestrzeni subepitelialnej. I w związku z tym ułatwiają aktywację układu odpornościowego.

Tutaj mamy to pokazane.

Niska dawka antygenu warunkuje to, że komórki Th2 są selektywnie indukowane. I dlatego ta dawka jest niska, bo selektywnie niska dawka antygenu indukuje komórki typu Th2. W związku z tym nasila alergię.

Tutaj, jak wygląda reakcja atopowa. Reakcja, każda reakcja alergiczna ma dwie fazy: fazę uczulającą i fazę efektorową.

Faza uczulająca to jest taka faza, gdzie dochodzi do syntezy IgE. IgE opłaszcza komórkę tuczną. To już Pani, to już wszyscy wiedzą. Komórka tuczna opłaszczona IgE kontaktuje się z alergenem i dochodzi do aktywacji komórki tucznej i uwalniania mediatorów zapalenia z komórki tucznej. W zależności od tego, w jaki sposób komórka tuczna, w jakiej lokalizacji ona tam jeszcze jest ona stymulowana, mamy do czynienia z różnymi postaciami chorób atopowych. Możemy mieć skórę zajętą, przewód pokarmowy itd. itd. Możemy mieć pokrzywkę i różne inne postacie tej choroby. Wszystko zależy do tego, gdzie zachodzi reakcja, anatomicznie.

No i tutaj mamy bardzo ciekawą rzecz. Mianowicie, jeszcze jedną rzecz chcę powiedzieć. Że atopia ma dwie fazy: fazę wstępną i fazę przewlekłą.

Faza przewlekła – skąd się bierze?

Faza przewlekła bierze się stąd, że skład komórkowy nacieku się zmienia. I w fazie przewlekłej chorób atopowych dochodzi do dużej ilości nacieku tego miejsca zajętego zapaleniem, przez duże ilości eozynofilów i komórek T typu Th1. I wtedy taka postać zapalenia jest bardzo trudna do leczenia. Im dłużej trwa zapalenie, tym ten naciek się przekształca właśnie w naciek z przewagą eozynofilów i limfocytów T. I ten naciek jest szczególnie trudny do leczenia. Dlatego że wiele środków immunosupresyjnych klasycznych nie funkcjonuje w tym układzie. I dlatego musimy często dawać cyklosporynę np. i inne środki, które się stosuje w transplantologii.

Ok. Zaraz kończymy. Już nie będę tego mówił, bo to nie ma co.

Mikroflora jest ważna, probiotyki czasem pomagają w leczeniu chorób atopowych, ponieważ mają działanie przeciwzapalne. Jak już mówiłem na naszym spotkaniu w kawiarni, probiotyki często powodują, że reakcje atopowe ulegają załagodzeniu, bo zmienia się skład mikroflory. I ta mikroflora generalnie ingeruje Th1 układ bardziej i związku z tym często się łagodzi niektóre objawy atopii poprzez zmianę diety. I wzbogacanie tej diety właśnie przez pewne bakterie natury probiotycznej.

Immunoterapia jest jedną z form leczenia. Immunoterapia polega na odczulaniu. Co to znaczy? Odczulanie ma różne mechanizmy. Generalnie są dwa: Generuje się przeciwciała klasy IgG, które blokują dostęp alergenu do komórek tucznych - to jest jeden mechanizm. A drugi to jest taki, który blokuje wiązanie IgE z tymi komórkami. Immunoterapia indukuje limfocyty T. Powoduje, że limfocyty T produkują czynniki przeciwzapalne, które łagodzą alergię.

No i tutaj wszyscy Państwo będziecie widzieć ten wykład w formie elektronicznej, tu jest przedstawione nawet to, co nie zdążyłem powiedzieć. Będzie to po prostu przedstawione na tym wykładzie w formie elektronicznej. Także w sumie Państwo będą mogli doczytać to.

Glukokortykosterydy, co często stosuje się w terapii chorób atopowych, jak i innych chorób na tle zapalnym. Glukokortykosterydy mają cały szereg funkcji przeciwzapalnych, o których nie chcę… Blokują reaktywności efektorowo-regulacyjne limfocytów i wpływają hamująco na wiele reakcji zapalnych. Tu nie chcę, bo nie mamy czasu, więc o tym nie powiemy. W każdym razie stosuje się glukokortykosterydy, zwłaszcza w I etapie, w I etapach choroby atopowej. W etapie, w chorobach atopowych przewlekłych raczej nie działają – alergolodzy chyba to potwierdzą – raczej nie działają, jeżeli choroba atopowa trwa długo i przeważa faza późna reakcji atopowych.

Tu jest podsumowanie całego tego mojego wykładu, że atopowe reaktywności są związane z aktywacją komórek tucznych. Że komórki tuczne ulegają degranulacji, uwalniają czynniki prozapalne. Aktywacja tych komórek zależy od dawki antygenu i drogi jego podania. Zakres objawów chorób atopowych jest bardzo różny: od kataru siennego do wstrząsu anafilaktycznego w zależności od tego, gdzie zachodzi reakcja i jaki typ antygenu stymuluje komórki układu odpornościowego.

I bardzo dziękuję. Przepraszam za skróty, ale nie dało się tego powiedzieć inaczej.